La terapia genica CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) è una forma di terapia avanzata che utilizza cellule T geneticamente modificate per combattere il cancro.

La terapia genica CAR-T ha avuto successo principalmente nel trattamento di alcuni tipi di tumori del sangue e del sistema linfatico, come la leucemia linfoblastica acuta (LLA) e il linfoma non Hodgkin a cellule B.
È stata approvata per il trattamento di alcune forme di LLA e linfoma diffuso a grandi cellule B che non rispondono ad altri trattamenti.
Tuttavia, la ricerca è in corso per estendere l’uso di questa terapia a una gamma più ampia di tumori solidi.

Che cosa è la terapia genica CAR- T?

Le CAR- T sono state studiate per la prima volta presso l’Università della Pennsylvania e nel 2012 hanno visto la loro prima applicazione clinica negli Stati Uniti, salvando la vita di una bambina di soli 7 anni che non rispondeva alle terapie convenzionali.
Le cellule T dei pazienti vengono prelevate e geneticamente ingegnerizzate per esprimere un recettore CAR specifico per il tipo di cellule tumorali bersaglio. Queste cellule T modificate vengono quindi reinserite nel paziente, dove possono riconoscere e attaccare le cellule cancerose, offrendo un trattamento promettente per alcuni tipi di tumori.

Esse si basano sull’utilizzo di linfociti T, estratti dal paziente, manipolati in laboratorio per potenziarne le capacità.
Sebbene abbiano dimostrato la loro efficacia in alcuni tipi di tumori ematologici, in tutto il mondo sono in corso sperimentazioni per estenderne l’utilizzo a diverse altre indicazioni terapeutiche.
Le terapie CAR-T incarnano la promessa di una nuova era nella lotta contro il cancro, offrendo speranza a più di un malato.

Come funziona la produzione e la somministrazione di una terapia CAR- T?

Vediamo brevemente i passaggi di una procedura piuttosto sofisticata, che richiede l’intervento di più professionisti.

La prima fase è quella dell’estrazione nella qualei linfociti T vengono prelevati dal sangue del paziente presso un centro di trasfusione autorizzato, tramite un processo di leucaferesi.
Successivamente, i linfociti T vengono criopreservati e inviati alla struttura responsabile dell’ingegnerizzazione genetica.

Segue la fase della modifica genetica, ove i linfociti T del paziente sono modificati.
Infatti, utilizzando un vettore virale inattivato, un gene ricombinante viene incorporato nel DNA dei linfociti T.
Il gene permette ai linfociti T di sviluppare sulla propria superfice una proteina, Recettore dell’Antigene Chimerico o per l’appunto CAR.
Il recettore consente ai linfociti modificati di riconoscere le cellule tumorali e legarsi a esse.
Le cellule CAR-T vengono amplificate in laboratorio, criopreservate e poi spedite al centro di somministrazione del trattamento.

Prima dell’infusione, il paziente viene sottoposto a una chemioterapia preparatoria, possibile anche in regime di day hospital, per consentire ai linfociti T modificati di proliferare ed entrare in azione nell’organismo.

Dopo il ciclo di chemioterapia, le cellule CAR-T vengono infuse nel paziente.
L’ infusione avviene in centri altamente specializzati per il trattamento delle leucemie e dei linfomi, con accesso a strutture di terapia intensiva, se necessario (si parla di terapia genica in vivo, per differenziarla dalla terapia genica ex vivo dove la correzione è esterna all’organismo).

Infine, non meno importante è la fase di monitoraggio, dopo l’infusione, il paziente rimane in osservazione per alcuni giorni e viene costantemente monitorato per eventuali reazioni avverse al trattamento. Infatti, nelle successive settimane, il paziente risiede nelle vicinanze della struttura ospedaliera per effettuare controlli regolari di follow up.

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Quali pazienti possono effettuare la terapia genica Car T?

Come anticipato, la terapia CAR-T è indicata nei seguenti scenari clinici:

• Pazienti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B che non hanno risposto a trattamenti convenzionali.
• Pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B refrattario o in recidiva.
• Alcuni pazienti con mieloma multiplo in determinate situazioni.
• La terapia CAR-T è oggetto di ricerca e sviluppo per il trattamento di altri tipi di tumori solidi.

Tuttavia, l’uso della terapia CAR-T è indicato solo per pazienti specifici e viene valutato caso per caso in base alla loro condizione e alla risposta ai trattamenti precedenti.
Per esempio, sono ottimi i risultati per i pazienti pediatrici affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B (B-ALL), che presentano un tasso di guarigione superiore all’85% e per i pazienti affetti da linfoma non Hodgkin di tipo DLBCL o PMBCL, circa il 60-70% di essi sopravvive dopo le cure o guarisce.

Le terapie CAR-T costituiscono un’alternativa terapeutica aggiuntiva per le patologie linfoproliferative e sono state esaminate in pazienti per i quali le precedenti terapie (come la chemioterapia e il trapianto di cellule staminali emopoietiche) non hanno dimostrato efficacia.
Sono per questo ritenute terapie di terza linea.

Vanno, inoltre, valutati gli effetti collaterali delle terapie geniche CAR-T, tenendo conto dello stato di salute del paziente, fondamentale per la riuscita della terapia.

Effetti collaterali CAR-T

La terapia genica CAR-T, sebbene promettente, può comportare una serie di effetti collaterali, alcuni dei quali possono essere gravi.
Tra gli effetti collaterali comuni si includono la sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome o CRS), che può manifestarsi con sintomi quali febbre, ipotensione, difficoltà respiratorie, e la neurotossicità, che può causare confusione, delirio e altre disfunzioni cognitive. Questi sintomi possono variare in intensità.

Altri effetti collaterali potenziali comprendono la citotossicità su organi specifici (come il fegato o i polmoni), l’ipercoagulabilità, l’infusione della sindrome di lisi tumorale, che può comportare problemi renali, e la neutropenia, una riduzione dei globuli bianchi. È importante sottolineare che non tutti i pazienti sperimentano gli stessi effetti collaterali, e l’incidenza e la gravità di questi effetti possono variare notevolmente da persona a persona.
Inoltre, alcuni possibili problemi potrebbero derivare dallo sviluppo di terapia genica virus e tumori causati dalla modifica genetica delle cellule. Proprio per questo, l’EMA (Agenzia Europea per i medicinali) ha richiesto la creazione di un registro sui pazienti trattati con terapia genica CAR T per monitorare la loro risposta anche a distanza di anni.

In conclusione, le terapie CAR-T rappresentano un notevole avanzamento nella lotta contro il cancro, offrendo nuove speranze per i pazienti che non hanno risposto alle terapie convenzionali. Tuttavia, il loro utilizzo è complesso e comporta effetti collaterali significativi che richiedono un’attenta gestione. L’evoluzione delle CAR-T e le continue ricerche promettono di ampliare ulteriormente il loro impiego in una gamma sempre più ampia di malattie oncologiche, aprendo prospettive luminose per il futuro del trattamento del cancro. La ricerca e l’innovazione costante sono chiave per massimizzare il potenziale terapeutico delle CAR-T e migliorare la qualità di vita dei pazienti.